解剖发现！新型血管横跨骨骼

天の川

解剖发现！新型血管横跨骨骼，系血细胞、免疫细胞“越狱”通道
人人都是血肉之躯，在坚硬且致密的骨骼之下，隐藏着人类血液与免疫的源头—— 骨髓（bone marrow）。

骨髓，位于较大骨骼的腔中，占人体体重的 4%-6%，也许你从未认识到，在成年人体中骨髓是最大器官之一。众多类型的血细胞、免疫细胞在骨髓中完成分化或前期分化，随后进入循环系统中。


图丨研究者发现小鼠长骨骨干上遍布毛细血管，连接骨髓与外周循环。（ 来源 Nature video）

肩负造血、免疫、防御等众多功能，骨髓被骨骼包裹、保护着，宛若居住在固若金汤的城池中。血液和免疫不同于其他，如果需要，那么一定就会是需要“立刻到位”的紧急事件，容不得丝毫犹疑。但在这如监牢般严防死守的防护下，血细胞、免疫细胞是如何成功“越狱”完成快速应答的，一直以来都是一个困扰着众多学者的难题。

已有的猜测将其解释为位于骨骼端的动脉与流经长骨的少数血管发挥了功能，但事实上，这一“逃跑”路线显得不切实际，尤其是对于针对骨髓的药物注射是如何快速传递到身体其他部位这一事实，更是无法解释。显然，骨髓与外界有着众多不为人知的“暗道”。


而今，一组来自德国的免疫学家们宣称他们发现了这些细胞逃逸的“暗网”。由 Matthias Gunzer 教授带领的研究团队，通过 simpleCLEAR 技术使小鼠骨骼透明化，并发现在模型中，成百上千的毛细血管穿过致密的皮质骨，将骨髓与整个循环系统相连。这种被称作 TCV（trans-cortical vessels）的毛细血管同时表达动脉与静脉标记物，同时承担中性粒细胞（neutrophils）的转运。进一步的研究发现，流经骨的血液中超过 80% 的动脉血与 59% 的静脉血是通过 TCV 完成的。

一系列的研究结果说明，在生物体的闭合循环系统中，TCV 发挥着重要的核心作用，而这一“暗网”的存在，很可能为免疫细胞从骨髓进入循环系统提供重要的“越狱”路径。如果这一毛细血管网络在人体得到印证，很可能将给未来骨骼炎症及免疫治疗提供新的思路，但这仍需要时间来验证。研究的具体细节发表在 1 月 21 日的《自然·代谢》杂志上。

发现“暗河”

骨骼，俗称为骨，是组成脊椎动物内骨骼的坚硬器官，主要承担保护、支撑、运动、造血、贮存等功能。根据形态，人类的骨骼通常可以分为长骨、短骨、扁平骨、不规则骨、种子骨，其中长骨主要由密质骨（又称皮质骨）组成，中间的骨髓腔则为海绵骨和骨髓。

骨髓是重要的造血和免疫器官，髓系细胞（红细胞系、粒细胞系、单核细胞系等）是完全在骨髓内分化生成的，而淋巴系细胞（T 细胞与 B 细胞）的发育前期是在骨髓内完成。


（来源： White video lab）

在显微镜下，研究者发现经过荧光染色的细胞似乎可以轻松地穿越致密的骨骼。但众多的血细胞与免疫细胞究竟是如何快速穿过骨骼这道屏障进入循环系统的呢？这是来自德国杜伊斯堡-埃森大学的免疫学家 Matthias Gunzer 提出的第一个问题。

对于传统的解剖学来说，认识一个组织或器官的过程简单且粗暴：分离组织、观察、描绘，但对于目标认识的精准和深入程度常常受限于所借助的工具。很快，Gunzer 认识到已有的方法已经无法满足如今的模型需求—他找到了更好的办法。

首先通过一种叫做 simpleCLEAR 的技术，Gunzer 将小鼠模型骨骼变成透明，这使得研究者可以在不破坏组织结构的前提下具有了“透视”的能力。就像是固定在琥珀中的昆虫，Gunzer 发现小鼠长骨的骨干上密布着许多毛细血管，这些经皮质血管（trans-cortical vessels，TCVs）直径平均约为 11 微米，宛若暗道连通骨髓与循环系统，形成暗流。

这个出乎意料的发现为解剖学这个古老的领域带来了惊喜，但在惊喜之外，Gunzer 提出了第二个问题：TCV 的角色是什么？

“暗流”涌动

TCV 会是帮助血细胞和免疫细胞完成“越狱”的暗道么？为了验证猜想，研究人员以中性粒细胞为研究对象进行了验证。

中性粒细胞，是血液白细胞的一种，也是哺乳动物血液中最主要的一种白细胞，在非特异性免疫系统中有着非常重要的作用。

研究发现，中性粒细胞的确可以通过 TCV 逃离骨骼这座固若金汤的“城池”。不仅如此，这些毛细血管网络在血液运输中角色更为重要。在流经长骨的血液中，80% 的动脉血，59% 的静脉血是通过 TCV 网络完成运输的。


图 | TCV 担当着连着骨髓与外界循环纽带的角色（图源： Nature）

“如今还可以在老鼠和人类骨骼上发现新的解剖结构，这本身就是一个惊喜，”这一发现让 Gunzer 感到无比兴奋，但毕竟并不了解人体结构，他向一位医生朋友咨询是否在人体骨骼上也发现类似的现象。

“我问他是否在人体骨骼表面见到过点状出血，他的回答是‘当然，司空见惯。实际上对于外科医生来说，这一现象被认为骨骼还具有活性的标志’”。

这一回答鼓励了 Gunzer，他希望用更多的证据证明人类骨骼上也具有类似的毛细血管网络——他决定用自己做实验（成为第一个志愿者）。

由于是活体实验，最终成像并不能直接看到毛细血管的存在。但在经过长达一个小时的核磁共振扫描后，研究者发现在人类骨骼表面分布着许多明显的孔道，而这些孔很可能就是毛细血管存在的间接证据。


（来源： New Scientist）

事实上，去年发布在《自然·神经科学》上的一篇研究结果似乎与之遥相呼应，在研究中，科学家发现在人类的颅骨与脑之间似乎存在相似的网络。这一系列的证据都强烈的指向一个猜测：也许人类骨骼也存在相似的 TCV 结构，而这一结构正是连接骨髓与外周循环的重要角色。

当然，可能性不等同于证明，目前的研究仍需要更多的直接证据。可一旦被证实，这将为未来骨骼炎症、组织损伤等疾病提供重要的治疗途径。

这不仅仅是细胞逃逸的“暗网”，更是追击疾病的“捷径”。