Cell：诺奖级发现再获新进展！新型免疫疗法围绕此理论展开

天の川

2018年诺贝尔医学或生理学奖颁给了为免疫抗癌疗法做出巨大贡献的两位科学家——James P.Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们发现PD-1和PD-L1的重要相互关系。


图｜James P.Allison和Tasuku Honjo（来源：bing）

由于此次发现的新型免疫机制与2018年获奖的免疫机制有许多相似的地方，所以我们首先为各位读者通俗的科普下之前的PD-1免疫抗癌疗法。

人体自身存在免疫“警察”—T细胞。这些T细胞随着人体的血液、淋巴液等体液对全身的组织器官进行免疫检测，一旦发现有病毒、细菌或者坏死组织细胞，T细胞会立即启动免疫清除机制，将这些“叛党”清除掉。但这里也有一个十分奇妙的机制，T细胞是如何分辨机体自身的“良民”还是其他“叛乱分子”呢？原来，当T细胞接触组织细胞时，他们会向T细胞展示出“免死金牌”——PD-L1，其与免疫细胞表面的PD-1结合后，则告诉免疫系统“此乃良民，大可放行”。

但是身体内的肿瘤细胞也发现了这一奇特的“免死”机制，肿瘤细胞本身也会表达PD-L1受体，当T细胞的PD-1与其结合后，也会产生“免死效应”。因此，这些肿瘤细胞会逃避最有效的抗癌机制，即人体自身的免疫系统。

此后开发的针对PD-L1的靶向抗癌药物则是利用了这一免疫机制，将抗PD-L1抗体注射入机体，中断这一“免死机制”，这使得免疫细胞能够尽全力查杀肿瘤细胞。



（来源：Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells）

此次，Eric Vivier教授领导的研究团队发现，机体内的T细胞和NK细胞表面均含有NKG2A分子，其与其他细胞表面的配体结合后也可产生显著的“免死”机制。就像PD-L1受体阻断剂一样，我们是否可以利用这一机制研发新型的抗癌机制呢？Eric Vivier教授的研究团队开发出名为Monalizumab的单抗。这种单抗可以有效阻断NKG2A分子与其配体结合，进而启动T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的查杀作用



图｜NKG2A分子的作用机制（来源：Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells）

这仅仅在理论层面具有抗癌作用，那么究竟是否有效呢？该研究团队设立了4个实验组，分别研究了单独使用PD-L1单抗、单独使用NKG2A单抗、联合使用PD-L1和NKG2A单抗以及空白Control组。令研究者大吃一惊的是，单独使用NKG2A单抗竟然没有显著的抗癌作用，而单独使用PD-L1单抗则可减少40%的肿瘤组织，但是当联合使用PD-L1和NKG2A单抗时，则可减少75%的肿瘤组织！



图｜4个实验组的详细数据（来源：Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells）

在进行完小鼠试验后，研究人员进行了人体实验，首先他们筛选了31名鳞状细胞头颈癌患者，对其进行了分组，分别使用了不同剂量的NKG2A单抗以及EGFR受体抑制剂cetuximab。最终这31名患者中，8名患者有超过30%的肿瘤减少，14名患者病灶减少50%，病情得到有效缓解，甚至一名患者病灶完全消失了！



图｜病灶完全消失（来源：Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells）

总之，这项研究的最大亮点在于其发现了新型免疫机制，这一机制将是未来新型抗癌疗法的理论基础。另外，研究人员开发出了新型抗癌单抗并测试了其有效性，这均证明了该套免疫机制的有效性。

参考文献：Emilie Narni-Mancinelli, Roger B. Cohen.Eric Vivier Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells